Despejan duda sobre Mal de Alzheimer / WITH ENGLISH VERSION
Nuevas conclusiones resuelven una vieja disputa acerca de cómo la enfermedad puede matar a las células del cerebro.
ENGLISH VERSION BELOW
ANN ARBOR, Michigan.— Durante una década los investigadores que estudian el Mal de Alzheimer han mantenido una discusión acerca de uno de los mecanismos a los cuales se cree responsable por la muerte de las células cerebrales y la pérdida de memoria por esa enfermedad. Ahora los investigadores de la Universidad de Michigan y de la Universidad de California en el predio de San Diego han resuelto la disputa. La resolución de esta controversia mejora la comprensión de la enfermedad y puede, un día, llevar a tratamientos mejores.
Michael Mayer, profesor asistente en los departamentos de Ingeniería Bioquímica e Ingeniería Química de la UM, y Jerry Yang, profesor asistente en el Departamento de Química y Bioquímica en la UCSD, y sus colegas, encontraron una falla en los estudios anteriores que sustentaban a uno de los bandos en la disputa. Sus conclusiones se publican en línea en la revista Journal of Neurotoxicity Research en la edición impresa de mayo.
Sus resultados aclaran cómo unas pequeñas proteínas llamadas péptidos bega amiloides dañan las membranas de la célula cerebral permitiendo que iones de calcio adicionales entren en las neuronas. Un ion es una partícula con carga eléctrica. Un desequilibrio de iones en una célula puede causar su suicidio.
Los péptidos beta amiloides son los sospechosos primarios como causa de la muerte de células en el mal de Alzheimer, aunque también se podría culpar a otros mecanismos. Hasta ahora no se entiende bien esta enfermedad.
Los investigadores confirmaron las pruebas encontradas por otros de que los péptidos beta amiloides perforan poros en las membranas de la célula cerebral que abren canales por los cuales pueden irrumpir los iones de calcio. Éste es uno de los mecanismos que se había considerado entre los investigadores pero otras prueban indican un escenario diferente. Algunos investigadores creían que el péptido causaba un adelgazamiento general de las membranas celulares y que estas membranas más finas perdían su capacidad para mantener los iones de calcio fuera de las células del cerebro. Mayer y Yang refutaron esta teoría.
“Cuando se comprenden mejor estos mecanismos se tiene una mejor posibilidad de contrarrestarlos con fármacos como posible tratamiento. Por ejemplo, si los beta amiloides afinan las membranas, este efecto general sería de difícil tratamiento. Por otro lado, si forma poros, sus efectos pueden tratarse con bloqueadores de poros. Los bloqueadores de canales de iones son medicamentos que se venden ya para el tratamiento de una variedad de enfermedades”, dijo Mayer. El científico advirtió que se necesitará mucha más investigación antes que se sepa si tales medicamentos son efectivos y seguros para el tratamiento del mal de Alzheimer.
Mayer y Yang pudieron explicar los otros resultados experimentales que culpaban al afinamiento de la membrana celular por las fluctuaciones descontroladas de iones de calcio. Resulta que en estos estudios los montos de las trazas de solvente residual usado en la preparación del péptido habían tenido un efecto importante. El equipo de Michigan y la UCSD reprodujo estos resultados de experimentos usando solamente el solvente, sin el péptido. El solvente se llama hexafluoroisopropanol, o HFIP.
“El HFIP es un buen solvente que se usa para disgregar los grumos del péptido en la preparación para los experimentos, pero es tóxico y actúa sobre la membrana. Lo que encontramos fue que el procedimiento de preparación informado no eliminó eficazmente el solvente”, dijo Mayer. “Nuestras conclusiones son terminantes dado que pudimos reproducir el efecto de afinamiento de la membrana en ausencia de los péptidos beta amiloides usando solamente este solvente”.
Yang y Mayer llevaron a cabo estos experimentos examinando la forma en que la corriente eléctrica fluctúa a través de membranas artificiales y las membranas de cáncer humano vivo en presencia del péptido beta amiloide. (Las células de cáncer se usan a menudo en los experimentos biológicos porque pueden reproducirse rápidamente). También midieron la fluctuación de iones en las células cerebrales de ratón y en células cerebrales de ratón modificadas genéticamente que producen el péptido beta amiloide humano.
En todas estas pruebas las mediciones de electrodos a través de la membrana celular registraron cimas en la corriente eléctrica coherentes con lo que los investigadores esperaban de la formación de poros en la membrana celular y no del afinamiento de las membranas.
Para constatar que las cimas en la corriente eléctrica eran causadas por poros de amiloides, los investigadores agregaron zinc a los especimenes que no habían estado expuestos al solvente. Se sabe que el zinc actúa como un bloqueador que tapa los poros de amiloides en las membranas celulares. Y tal como se esperaba la corriente eléctrica a través de la membrana celular se mantuvo más estable lo cual sugiere que el zinc obturó los poros.
“La controversia había frenado nuestro avance en la investigación del mal de Alzheimer al igual que el progreso en otros laboratorios”, dijo Mayer. “Tenemos la esperanza de que una vez que se ha resuelto esta discrepancia y se ha demostrado que los péptidos beta amiloides no afinan las membranas sino que, en cambio forman poros discretos en la membrana, esto ayudará a que este campo de investigación avance a un ritmo más rápido”.
El artículo se titular “Amyloid-beta-induced ion flux in artificial lipid bilayers and neuronal cells: Resolving a controversy”. Miembros de los grupos investigadores de Mayer y de Yang contribuyeron a este estudio ao igual que el grupo investigador de R. Scout Turner, un profesor asociado de neurología en la Escuela de Medicina de la UM. La investigación recibió fondos de la Fundación Wallace H. Coulter, la Fundación Nacional de Ciencias, el Centro de Investigación del Mal de Alzheimer, y la Asociación del Alzheimer. (Michigan University News)
ENGLISH VERSION
Alzheimer´s: New findings resolve long dispute about how the disease might kill brain cells.
ANN ARBOR, Mich.—For a decade, Alzheimer´s disease researchers have been entrenched in debate about one of the mechanisms believed to be responsible for brain cell death and memory loss in the illness.
Now researchers at the University of Michigan and the University of California, San Diego have settled the dispute. Resolving this controversy improves understanding of the disease and could one day lead to better treatments.
Michael Mayer, an assistant professor in the U-M departments of Biomedical Engineering and Chemical Engineering, and Jerry Yang, an assistant professor in the Department of Chemistry and Biochemistry at UCSD, and their colleagues found a flaw in earlier studies supporting one side of the debate. Their findings are published online in the Journal of Neurotoxicity Research. They will appear in the May print edition.
Their results clarify how small proteins called amyloid-beta peptides damage brain cell membranes, allowing extra calcium ions to enter the neurons. An ion is an electrically-charged particle. An ion imbalance in a cell can trigger its suicide.
Amyloid-beta peptides are the prime suspects for causing cell death in Alzheimer´s, although other mechanisms could also be to blame. The disease is not well understood.
The researchers confirmed evidence found by others that amyloid-beta peptides prick pores into brain cell membranes, opening channels where calcium ions can rush in. This was one mechanism the field had contemplated, but other evidence suggested a different scenario. Some researchers believed that the peptide caused a general thinning of the cell membranes and these thinned membranes lost their ability to keep calcium ions out of brain cells. Mayer and Yang disproved this latter theory.
"When you understand these mechanisms better, you have a better chance of being able to pharmaceutically counteract them as a possible treatment. For instance, if amyloid-beta thins membranes, this general effect might be difficult to treat. On the other hand, if it forms pores, this effect might be treatable with pore blockers. Ion channel blockers are medications sold today to treat a variety of diseases," Mayer said. He cautions that much research is needed before it is known whether such medications are effective and safe to treat Alzheimer´s.
Mayer and Yang were able to explain the other experimental results that blamed cell membrane thinning for uncontrolled calcium ion fluctuations. It turns out that in these studies, trace amounts of residual solvent used to prepare the peptide had a dramatic effect. The Michigan- and UCSD-led team reproduced these experimental results using only the solvent, without the peptide. The solvent is called Hexafluoroisopropanol, or HFIP.
"HFIP is a good solvent used to break up clumps of the peptide to prepare for experiments, but it´s toxic and membrane-active. What we found was that the reported preparation procedure did not remove the solvent effectively," Mayer said. "Our findings are watertight since we could reproduce the thinning effect in the absence of amyloid-beta peptides by this solvent alone."
Yang and Mayer carried out these experiments by examining how the electric current fluctuates across artificial membranes and live human cancer cell membranes in the presence of the amyloid-beta peptide. (Cancer cells are often used in biological experiments because they reproduce rapidly.) They also measured the fluctuation of ions in mouse brain cells and in genetically-modified mouse brain cells that produce human amyloid-beta peptide.
In all these trials, the electrodes measuring across the cell membrane registered spikes in electric current consistent with what researchers would expect from the formation of pores in the cell membrane and not from thinning of membranes.
"This ongoing controversy has slowed our own progress in Alzheimer´s research as well as progress in other labs," Mayer said. "It is our hope that putting this disagreement to rest by showing that amyloid beta peptides do not thin membranes but instead form discrete pores in membrane can help the field move forward at a more rapid pace."
The paper is called "Amyloid-beta-induced ion flux in artificial lipid bilayers and neuronal cells: Resolving a controversy." Members of Mayer´s and Yang´s research groups contributed to this study, as did the research group of R. Scott Turner, an associate professor of neurology at the U-M Medical School. The research is funded by the Wallace H. Coulter Foundation, the National Science Foundation, the Alzheimer´s Disease Research Center and the Alzheimer´s Association. U-M has filed for patent protection on this research, and it is seeking licensing partners to help bring the technology to market. (Michigan University News)
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